《基因那些事儿》文字版 知道大家有没有注意到一个问题，近一两百年，是人类科技成果的“爆发期”，两次工业革命、信息技术的爆炸式发展，让人类拥有了非常强大的外在力量，只要愿意的话，毁灭个地球可能都不是问题。但是，从生物角度上看，我们人类本身，跟两千年以前比，并没有什么实质性的变化，有些能力甚至还在退化，你像视力、听力，可能比古代的平均水平差远了。你别看火箭能上太空，但是医院连我脸上的痘都治不好，更别说搞什么进化永生了。这反映了一件事儿：人类对于自身的研究水平，远远滞后于对外部这些东西的研究水平。所以今天，咱们就来聊聊和人类自身相关的科技，基因技术。 其实咱把眼光放得开阔一点，科技和创新真的远远不局限于电子产品，甚至不局限于互联网这个圈子。麻省理工评论（《MIT Technology Review》）去年评选了全球50家最具创新性的公司，除了苹果、Amazon、Tesla这些明星公司，还有近五分之一的公司，是做生物技术的，它们几乎全都跟“搞基”有关。我不说你可能都没听过，什么23andMe， illumina，OxfordNanopore，等等等等，名儿都特奇怪。而且最近，国内跟基因技术有关的概念股也是一路飘红，可见人类上九天揽过月，下五洋捉过鳖，今天终于到了对自己感兴趣的时候。 咱们一般人理解的基因公司，也就是做做基因检测，比如跟女朋友才认识四个月就有了自己的孩子，感觉很幸福，这时候你可能要测一测。其实基因技术还有更高级的应用，最重要的，就是治病保命。很多疑难杂症，病根儿出现在基因上，所以也只能通过基因技术得以解决，比如癌症，再比如一些遗传病，你像先天性失明；第二种，把生态环境变得更适合人类生存，比如榜单里边有个公司叫Intrexon，专门研究转基因蚊子，这种蚊子的后代死得很快，基本上出生就死了，研究它干什么用呢，抑制病毒传播，你像寨卡病毒，主要是通过蚊虫叮咬传染的，只要把这种转基因蚊子放到病毒爆发的地区，慢慢就会让这些有毒的蚊子断子绝孙；最后，基因技术还有一个伦理敏感的应用，那就是人类的基因优化，增强智商，强化体魄，培养出一些美国队长那样的超级战士，不是没有可能。要实现这一切，核心技术有两个：基因测序，以及基因编辑，这才是MIT榜单里大部分基因公司在干的事儿。 要聊这两个技术，咱们还是先简单说一下，基因到底是什么东西。说得装逼一点，基因是遗传信息的基本单位，是染色体或基因组的一段DNA序列。翻译成人话：你要把这世界看成一大网游，咱们都是游戏里的人物，那基因就是你的一段代码。如果说，零和一是电子世界的基本码，那么，DNA上的四种碱基分子，ATCG，就是生物世界的基本码；就是这些分子的特定排列顺序，决定了你的一切。 我们人体里大约有30亿对ACTG，2.5万个基因，它里边所蕴含的信息，那可海了去了，从你十八代祖宗从哪儿来，一直到你的颜值、性向，再到你容易得什么病，长寿还是短寿，其实在你出生的时候，差不多就都决定好了。但是，这么多信息，它的体积有多大呢，咱们做个小学数学题，在生物信息学中，四种碱基用二进制的00、01、10、11来表示，每个碱基分子的容量是2比特，8比特是1字节，所以它的体积应该是30×109×2÷8÷1000÷1000=750M，你的整个基因组，其实只有一部小电影那么大，还不是高清的，顶多是个720p。 那人类基因跟计算机代码比起来，有一个厉害的地方：信息存储效率特别高。二进制的一个数位上只有1和0两种选择，但是DNA一个数位上可以有ACTG 4个选择。你想啊，同样是10位数，二进制最多有210种组合，要是DNA，组合数可就是410，数学好的可以自己算算。更吊的是，0和1是虚拟的，虽然肉眼看不到，但是存在实体结构。DNA可是有空间结构的，旋转折叠不停歇。人体的基因组虽然小到肉眼根本看不到，但要是和拉面一样拉直了，能拉2米长，这伸缩能力，那可是完爆蚁人。所以除了序列信息以外，空间结构所蕴含的信息也相当丰富，这么一来DNA信息的存储效率就相当高了。现在，有些计算机科学家，玩生物跨界，借鉴DNA分子的存储方法，用ATCG来替代0和1，搞出了一种新的高效存储技术，叫DNA存储技术，微软正在做，据说一个立方毫米的DNA就能存储十亿字节的数据，这种技术如果得到大规模应用，那就厉害了，我们的手机这些智能设备的性能，可能还会有非常大的进步空间。但话又说回来，跟很多新技术一样，在未来很长一段时间里，它确实也没什么卵用，SSD还是主流，所以现实很骨感，毕竟人类的基因理论一共只有六十年，还没有新中国建国时间长呢。 好，欢迎回到科技相对论，我是王自如，咱们刚说到，基因其实就是一串代码，里边有很多很重要的信息，既然它是代码，那就意味着，它是有可能被读取和修改的。这就是咱们前边提到过的，基因测序，和基因编辑的技术。 基因测序 咱们先说基因测序，其实就是读代码，解读你的遗传信息。说到这儿，有个著名的例子，宅男女神，安吉丽娜·朱莉。她就做过这个基因测序，结果发现自己是一个“乳腺癌易感基因突变体携带者”，得乳腺癌的概率高达87%，另外还有50%的概率，会得卵巢癌。她一想，她的母亲、姥姥，还有大姨妈，都是得癌症去世的，所以毅然决然地，就直接把乳腺组织给切除了，你别想错了啊，乳腺，只是一个腺体，切除不影响外观。 不知道大家注没注意到，有些公司，非常低调，你一般发现不了，等你发现的时候，它已经默默地垄断了全球百分之七八十的市场，你比如前两年的大疆，要不是它那年业绩太好，过年给员工发奔驰当年终奖，拉了一波仇恨，可能还没多少人知道它呢。基因测序行业也有这么一公司，叫Illumina，跟小黄人那个开发商名字差不多（Illumination），逼格太高没有官方译名，我为了念着方便，就先管它叫小黄人公司，你注意这不是官方称呼啊。这个小黄人公司在基因测序这行的影响力，那就等于手机里边的三星苹果，无人机里边的大疆，默默地占领了全球百分之七十的市场份额。小黄人今天之所以能这么牛，是因为它有个厉害的产品，叫高通量测序仪，就是一种能读取DNA的设备，具体原理太复杂，咱就不讲了啊，说多了容易露馅。咱们说它为啥牛。 基因测序的难度有三个：成本、速度、数据解读。咱们先说成本。如果你对科技感兴趣，可能听过这个词儿，叫“人类基因组计划”，是一帮顶尖生物学家在上世纪90年代初提出来的，要解读人体的30亿对基因组，搞清楚它们都是干啥用的，当时的预算成本是多少，27亿美元。这件事儿干完以后，个人基因测序的成本大大降低，但一般人还是玩不起：零三零四年，你要做个个人的基因组测序，光成本就要三千到五千万美元，给你做这玩意，人家公司还得盈利吧，你得花个大几千万，才能做，等于好几十套深圳南山中心区的房，都是富豪玩的，一般人玩不起。又过了几年，技术进步，成本下降了一万倍，大概也要五六千美元，这时候，小黄人公司推出了一个新的测序平台，把成本降到了1000美元，到了今年年初，它们又更新了测序仪的产品线，声称要把测序成本控制在100美元以内。十五年的时间，成本从27亿到100块，你看这个速度，跟摩尔定律比，也不差啥了吧。就是因为成本的降低，基因测序技术才能从军用和科研下放到民用，你上网一搜，很多基因检测，产前诊断服务都冒出来了，而且连医院都不用去，直接京东上买就OK了。 而且，小黄人之所以能得到今天的行业地位，除了机器做得好，后边还有一个更重要的东西，那就是咱们经常提到的，大数据。一切规律都是从数据里分析出来的，你要想得到一个准确的基因检测结果，没有数据，那白搭。小黄人生产测序仪，一定会获得大量基因数据，它控制了数据，就等于站在了整个基因测序的产业上游，不抱它的大腿，你普通小公司根本解读不了基因密码。所以你看，数据无论在那个行业，都是非常重要的。 基因编辑 人类的欲望是无穷无尽的。既然人类能够解读这些遗传密码，肯定就要想办法去修改它们，这就是基因编辑技术。 前段时间，出了个让我们觉得挺不是滋味的事儿，河北科技大学，有个叫韩春雨的副教授，在牛逼杂志《自然：生物技术》上发表了一篇文章，就是关于新型基因编辑技术的。当时被称为“革命性的，有诺奖潜力的研究成果”，一时间是风光无限，什么2个亿的科研资金，长江学者提名，都来了，他也是欣然接受，结果全世界几个实验室尝试以后发现，这个韩副教授的关键实验数据，无法被重复验证，这也让人开始怀疑他的研究成果，而且更讽刺的是，现在连韩副教授自己都无法复制自己的实验数据了，这不是piapia打脸么？要知道对于这种“实用技术”来说，前无古人，后无来者可不是啥好事儿。所以，前两天这韩副教授就把稿子暂时给撤下来了。不管这事儿是学术造假，还是另有隐情，咱们还是不客气地说，韩春雨在研究成果有很大争议，未经证明的时候，就忙着接受各种荣誉，这吃相实在是有点难看。 回到技术上，现在世界上主流的基因编辑技术，叫CRISPR，利用这种技术，可以对生物的基因序列进行修改。为了方便你出去装逼，咱们还是简单说一下它的原理。它其实是利用了细菌的免疫系统，非常巧妙。 咱们上一季讲过人体免疫，有很多病，人只要得过一次，就不会再得了，比如水痘。这是因为，你的身体会记住曾经入侵过的病毒长啥样，下次它刚一出现，还没来得及让你生病呢，免疫系统就认出，这个是坏人，把它赶跑了。细菌的免疫系统也有这种功能。一个细菌，受到病毒攻击以后，没死，就会把这个外来病毒的DNA插到自己的DNA序列里边，存起来，相当于制造一个“黑名单”。下次再有病毒过来搞事情，它就先做个DNA识别，看看这个病毒的DNA在不在黑名单上，如果在的话，马上把它拖出去斩了。那么重点来了，你发现了吗：细菌的免疫系统可以实现对DNA的写入和删除，科学家一看，这真是厉害了，我要是能人工写一份“黑名单”进去，把病毒基因换成个人类基因，不就可以让细菌帮忙改变人类基因了吗，这就是CRISPR。这个技术的时间不长，四五年前，有个叫张峰的华人科学家，刚刚证明了，经过特定的改造后，CRISPR确实能用来编辑动物细胞中的基因，当时科学界一下就炸开了，这件事意味着，我们人类，终于不只是听天由命了，我们真正开始掌握了改造自身的技术，虽然一切才是刚刚开始。 当然，CRISPR还远远不完美，严格来说，它并不能百分百做到任何位置任何序列的编辑，对黑名单的编写标准也有“格式”上的要求，而我们前边提到的，韩春雨提出的那个技术（NgAgo），之所以会被看作是CRISPR的替代品，就是因为它没有这么多破事儿，只要是基因都能编辑，听起来很让人动心，只不过这到底是不是韩春雨一个人的自嗨乌托邦，那还是等时间来告诉我们吧。 基因技术的应用层次 好，欢迎回到科技相对论，我是王自如。咱们刚才聊到了当下热门的两种基因技术：基因测序和基因编辑，实现了对人类基因的阅读和修改。那么，掌握了这些技术，人类究竟会怎么把它应用到自己身上？咱们大胆地设想一下，可能有三个层次：第一，自我修复，治病，让你身体健康；第二，物种优化，通过基因技术，提升人的各项能力，比如智商，视力，肌肉力量，达到一个理想中人的状态；第三，成神。基因技术和其他技术结合，能不能碰撞出一些火花，比如让人实现永生，或者具备一些像X战警那种超能力，胜天半子，这就是科幻里的事儿了，咱们想想就得了。先说说第一个层次，自我修复：所谓的基因疗法，到底能不能治癌症。 去年有个让人非常感慨的事儿：魏则西。二十多岁的小伙子，独生子，不幸患上了滑膜肉瘤，被某搜索引擎的的竞价排名系统坑了。某武警医院（武警北京总队第二医院）的医生，说他们医院有一种“生物免疫疗法”，能治这个病。结果家里的钱都花完了，病也没有治好，当时在知乎上面的生命倒计时直播，让人看着心里真不是滋味。事件的详细过程和原因，谁该对这个事儿负责，网上有很多分析，咱们就不再赘述了。只说莆田系医生嘴里这个可以治疗癌症的“生物免疫疗法”，它其实就是一种基因细胞疗法。莆田系医生用的这种方法不靠谱，但客观来看，细胞疗法其实是挺大一个类别，可不要因为某度虚假宣传一棒子打死正牌军，在未来几年之内，基因细胞疗法确实将会成为治疗部分癌症的关键技术。这里我觉得有必要提一句，科技是严肃的，我们要保持清醒的头脑，小心某度，远离庸医。 谈到细胞疗法的正牌军，CAR-T现在可是最火的一项技术，而这技术火起来，可离不开一个小姑娘。EmilyWhitehead，（小姑娘的官网在此，http://emilywhitehead.com）2010年在Emily快5岁生日的时候，不幸被诊断为急性淋巴细胞白血病，一种极其可怕的血液癌症，而且，她在第一轮化疗的时候就受到了严重的感染，非常危险，医生计划给她骨髓移植，但在这期间，她的病情又急转直下，连骨髓移植都做不了了，当时所有医生都没办法了，只好死马当活马医，虽然话是糙了点，但在绝症面前，往往需要向死而生的一份决心。 我们知道，肿瘤细胞之所以能够肆虐，其实是因为他们确实跟正常细胞长得比较像，免疫细胞识别不出来，就干不掉它。但是，肿瘤细胞表面确实有些特殊的分子结构，如果能想办法，教会免疫细胞识别肿瘤细胞，就可以进行针对性的杀灭。这就是CAR-T疗法。小样儿，别以为为穿上马甲我就不认识你了。 这种疗法在当时是一种非常疯狂的试验性疗法，是没有选择的选择。它的技术关键，就在于一种经过基因改造的免疫细胞，可以说是究极版的免疫细胞。宾夕法尼亚大学的科学家把埃米莉的血抽出来，把免疫细胞都收集了起来，借助CRISPR等基因编辑技术对免疫细胞进行了彻底改装，教会它们如何识别特定肿瘤细胞，并重新输回Emily的身体里，这些经过改装的细胞就叫CAR-T细胞。结果，在Emily7岁的时候，所有血液指标就都已经恢复正常，现在也没有任何复发的迹象。 当然，我们这是简化的版本，Emily在治疗期间也不是没有遇到困难，涡轮增压版的免疫细胞可以在患者的血液和骨髓中增殖，每个CAR-T细胞可以杀死1000至90000个肿瘤细胞，真正的一夫当关万夫莫开。不过这么强的杀伤力难免会波及正常细胞，在回输后，Emily因为发烧住院，被送进特护病房插上呼吸机。医生通知家属埃米莉活过当晚的可能性只有千分之一，好在小姑娘挺过来了，也算是医学史上的奇迹。后来宾夕法尼亚大学与全球制药巨头诺华合作，对CAR-T进行优化开发，针对儿童和年轻人的 难治性复发性急性淋巴细胞白血病 治愈率超过了8成。 虽然CAR-T对于血液癌症的效果很好，但它现在并不能治疗所有癌症。要变成一种普及的癌症疗法，它现在还有三个比较大的阻碍。第一，要想让CAR-T识别并杀灭肿瘤细胞，科学家得先要把这个癌症研究透彻，得知道这个癌症细胞和正常细胞的基因究竟哪里有区别，要不然CAR-T进去了可是伤敌一千自损八百，病人很可能因为巨大的副作用而死亡。第二，它对于实体肿瘤的效果会大打折扣，一个比较形象的说法，它治疗血液癌症，那是打游击战，但治疗实体肿瘤，那是打攻坚战，难。那是因为实体肿瘤的肿瘤细胞都聚集成块，CAR-T只能一层一层地去杀灭，所以说是攻坚战；而血液中的癌细胞都四处游走，很容易就被CAR-T逮到了，这是游击战。第三，因为病人基因不同，癌症种类也不同，所以目前的CAR-T是一种定制疗法，这特别定制的东西都贵，为你改造好的CAR-T细胞别人就不能用，所以还是得有钱才行啊！ 好，我们总结一下，作为细胞疗法的CAR-T确实能够治疗癌症，治愈率上那是传统方法没得比的；但治愈率是群体的，放到个人身上只有生和死。并不是所有癌症都适用于CAR-T，而因为定制疗法的缘故，治疗费用可能会让很多符合治疗条件的病人头疼，要下放到真正的消费级市场，可能还需时日，但前途是光明的。 基因技术的两面性 科技相对论，凡事都有两面性，前面我们都在讲，基因技术怎么好怎么牛逼，但事实上，基因技术的发展，也可能给我们带来很多新的，很可怕的问题。 第一个就是，你可能整天活在提心吊胆中。什么意思，就拿基因检测来说吧，首先，现阶段的消费级基因组测序，不能说是完全准确。这里边有技术上的原因，也有基因本身运行方式的原因，它的结果充满了不确定性。它可能让你苦不堪言。你想想，基因测序的结果告诉你，你有百分之二十的机会得肝癌，百分之八十的机会得前列腺癌，百分之十的机会，晚期牙癌，就算你知道它不一定准，你心里是不是也挺堵得慌。而且，你有没有想过，如果这个结果被人捅出去，保险公司还愿意为你提供保险服务吗？天下没有赔本的生意，我想大部分保险公司会选择no，即使是yes，保价肯定也不是平均价格。保险本来就是用来规避未来可能的风险，而现在不幸的人反而要为风险承担更多代价，细思极恐。这不是危言耸听，尽管美国加拿大都已经出台了《反基因歧视法》，但在测序成本下降到如此之低的现在，许多保险公司已将基因检测报告列为在参保前必须出示的材料，以商业逻辑来看，一点毛病没有，到那时候你还想知道自己的基因报告吗？ 第二个，就是基因歧视。你想想，没有基因测序之前，我们还整天开地图炮，给人贴标签呢，东北的，开大众的，泛黄区的人，素质都有问题，是吧，没有英文名就做不成朋友，是吧。做了基因测序以后，你身体里30亿个碱基的最终解释权可就落到别人手里了，说你有神经病，你就有神经病。你现在找工作，找对象，可能只需要拿个体检报告，以后呢，可能就得做个基因测序了，你想想这多可怕。你找对象，除了房子车子要齐全，丈母娘可能还要看你的基因检测报告！！！粗暴一点说，基因上的屌丝可能连繁衍后代的机会都没有，而且再努力也没用，无助的你会不会觉得当初要是没被生下来就好了？这逻辑没错吧！ 其实，有脑子的人，千万不要没事儿搞这种歧视。有个旅游网站Momondo（视频在此https://www.youtube.com/watch?v=7mqWYuKvbXY）做过一个有意思的测试，邀请了67名测试者问问他们觉得自己是哪个国家哪个种族，其中有相当一部分似乎很确定，甚至还会带点种族歧视和国家地区歧视。但DNA测试的结果下来，真是男人看了会沉默，女人看了会流泪。他们竟然人人有带有他们最看不上那群人的基因，打脸吧。 那最后一个问题，可能想得远一点了，基因技术可能会影响我们整个社会的运行机制，有个97年的科幻电影，叫《千钧一发》，它就描述了这么一个图景，一个基因决定命运的社会，只有基因精英，才能从事精英的工作，而基因不好的劣等人，只能去干社会最底层的工作，比如清洁工，这不是我职业歧视哈，是影片中的设定。这种社会运行模式，是高效但无情的，你生活的终极意义是什么呢，可能不只是为了成为一个社会机器吧。 结 论 好，时间差不多了，我们还是三句话总结一下今天的内容：第一，基因技术（基因测序和基因编辑的发展），让人类可以掌握自己的命运；第二，基因细胞疗法有可能治愈癌症，不是野鸡疗法；第三，要让基因技术更好地为人类服务，社会还要做好相关的伦理准备；
